Новый ингибитор АПФ на основе эналаприла

Разработка высокоэффективного антигипертензивного препарата с уникальным структурно-функциональным хемотипом

Оглавление проекта

1

Краткое резюме проекта

Цель, ключевые метрики и преимущества
2

Проблема артериальной гипертензии

Эпидемиология и статистика гипертензии
3

Механизм действия на биомишень

Биомишень и принцип ингибирования
4

Медицинско-химический дизайн

Сравнение ADME-профилей
5

Синтез и экспериментальная часть

Схема синтеза и реактивы
6

Аспекты коммерциализации

Рынок и конкурентные преимущества
7

Планы на будущее и этапы реализации

Хронология проекта с 2030 года
8

Команда проекта

Участники и контактная информация
ы
01

Краткое резюме проекта

Структура разрабатываемого аналога
Рис. 1. Структурная формула разрабатываемого аналога эналаприла

Цель проекта

Разработка структурного аналога эналаприла с улучшенными ADME-параметрами, сниженной токсичностью и повышенной эффективностью за счет направленного молекулярного дизайна и компьютерного моделирования.

↑ 35×
Эффективнее эналаприла
↓ 32%
Стоимость синтеза
55%
Выход синтеза
02

Глобальная проблема артериальной гипертензии

Структура разрабатываемого аналога

Ключевые статистические данные

1.4 млрд

пациентов с повышенным АГ во всем мире

46%

не знают о диагнозе

42%

получают лечение

+20%

рост к 2032 году

03

Механизм действия и биомишень

Структура ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
Рис. 2. Структура ангиотензин-превращающего фермента

Принцип фармакологической модуляции

Разрабатываемое соединение является конкурентным ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, ACE). Кето-группы молекулы прочно связываются с активным центром фермента, обеспечивая стерическую блокаду и предотвращая образование ангиотензина II.

Структура ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
Рис. 3. Принцип действия ангиотензин-превращающего фермента

Ключевые элементы взаимодействия

  • Координационное взаимодействие с ионом цинка в активном центре
  • Водородные связи с остатками аминокислот
  • π-Алкильные взаимодействия с гидрофобными карманами
04

Медицинско-химический дизайн

Сравнение структур эналаприла и аналога
Рис. 4. Сравнение структур эналаприла и разрабатываемого аналога

Сравнение ADME-профилей

ADME профиль эналаприла
Эналаприлат (активная форма)
ADME профиль аналога
Наш аналог
Рис. 5. Сравнение ADME профилей эналаприлата и разрабатываемого аналога

Сравнение физико-химических параметров

Параметр Эналаприлат Наш аналог Изменение
Molecular Weight (MW) 348.170 359.150 +3.2%
logS (растворимость) -1.486 -1.393 ↑ Улучшена
logP (липофильность) -0.446 0.314 ↑ Улучшена
QED (лекарственное подобие) 0.650 0.750 ↑ +15.4%
SAscore 2.984 3.091 +3.6%
PPB (связывание с белками) 44.073% 9.533% ↓ -78.4%
CL (клиренс) 0.925 7.407 ↑ ×8.0

Ключевые улучшения параметров

↑ QED +15.4%
Улучшенное лекарственное подобие
↓ PPB -78.4%
Меньше связывания с белками плазмы
↑ CL ×8.0
Значительно улучшенный клиренс

Направленные структурные модификации

Замена группы

Карбоксильной группы на неароматический цикл через кислородный мостик

Введение заместителя

Аминогруппы вместо азота для улучшения клиренса (Cl)

Укорочение цепи

Алкильной цепи с удалением терминальной карбоксильной группы

Молекулярный докинг

Результаты молекулярного докинга

Критерий сравнения Эналаприлат Наш Аналог Анализ и выводы
Тип ключевых взаимодействий • Ионная связь (с ARG A-124)
• Водородные связи
• Гидрофобные контакты 		1. Обширная сеть водородных связей (5 остатков)
2. Пи-алкильные взаимодействия (3 остатка)
3. Дополнительные гидрофобные контакты 		Вывод: Аналог связывается гораздо шире, захватывая дополнительные сайты, что может повысить аффинность и селективность
Количество и качество водородных связей 4 явные связи:
• ARG A-124
• GLU A-123
• SER A-517
• TYR A-523 		5 водородных связей:
• GLU A-123
• ASN A-121
• TRP A-220
• SER A-219
• TYR A-135 		Анализ: У аналога более богатая сеть H-связей. Это сильный признак: повышает селективность и аффинность, обеспечивает плотную "пришивку" к ферменту. Общий остаток GLU-123
Энергия связывания (ΔG) -8.7 ккал/моль -11.2 ккал/моль Улучшение: Снижение энергии связывания на 2.5 ккал/моль
05

Синтез и экспериментальная часть

Схема синтеза аналога эналаприла
Рис. 6. Схема трехстадийного синтеза разрабатываемого аналога

Реактивы для трехстадийного синтеза

Реактив Стоимость, ₽ Количество Ссылка на поставщика
N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина 16 810 25 г ReaRus
L-пролин 84 958 100 г Reaktiv-Express
PyBOP, 98% 95 643 25 г Chimmed
N-метилморфолин, 99% 25 357 2.5 кг ReaRus
N-Гидроксисукцинимид (NHS) purum ≥97% 3 765 1 г Eko-Tec
ДМФА 450 1000 г Kupihim
Серная кислота (хч) 57 100 мл Chem-Ex

Экономическая эффективность синтеза

2 565 ₽/г
Стоимость синтеза 1 г нашего аналога
3 784 ₽/г
Стоимость синтеза 1 г эналаприла
-32%
Экономия при синтезе

Трехстадийный синтез

Стадия 1: Конденсация

Образование амидной связи между Cbz-защищенным L-фенилаланином и L-пролином

Стадия 2: Кетолизирование

Кетонное расщепление для введения функциональной группы

Стадия 3: Этерификация

Образование сложного эфира для оптимизации липофильности

06

Аспекты коммерциализации

Прогноз рынка ингибиторов АПФ
Рис. 7. Динамика роста мирового рынка ингибиторов АПФ (прогноз 2024-2033)
$3.8 млрд
Рынок 2024
8.6% CAGR
Темп роста
$5.57 млрд
Прогноз 2032
07

Цели и задачи ближайшего этапа

Этапы реализации проекта
Рис. 8. Цели и задачи ближайшего этапа

Хронология проекта (с 2030 года)

Закупка реактивов и оборудования

• Приобретение всех необходимых реагентов для синтеза
• Настройка лабораторного оборудования
• Подготовка рабочего пространства

Синтез аналога

• Проведение трехстадийного синтеза
• Очистка и характеристика полученного соединения
• Валидация методики синтеза

Оптимизация синтеза

• Повышение выхода реакции (цель: >60%)
• Упрощение методики для масштабирования
• Снижение стоимости производства

Подбор условий для in vitro

• Культивирование клеточных линий
• Определение оптимальных концентраций
• Разработка протоколов тестирования

In vitro испытания

• Тестирование ингибирующей активности
• Оценка цитотоксичности
• Исследование механизма действия

Согласие этического комитета

• Подготовка документации
• Подача заявки в этический комитет
• Получение разрешения на исследования на животных

In vivo испытания

• Исследования на животных моделях гипертензии
• Оценка антигипертензивной эффективности
• Токсикологические исследования

Начало патентования результатов

• Подготовка патентной заявки
• Регистрация интеллектуальной собственности
• Стратегия патентной защиты

Дальнейшие перспективы

• Подготовка к клиническим исследованиям
• Поиск инвесторов и партнеров
• Разработка лекарственных форм
• Планирование выхода на рынок

07

Команда проекта

Антуганова Варвара

Антуганова Варвара Александровна

Синтез

Роль: Составление схемы синтеза
Образование: Студент 4 курса
Контакты: +7 960 508 92 22

Жидоморова Анна

Жидоморова Анна Николаевна

Моделирование

Роль: Компьютерное моделирование
Образование: Студент 4 курса
Контакты: +7 901 281 49 08

Леонова Кристина

Леонова Кристина Романовна

Молекулярный дизайн

Роль: Молекулярный дизайн
Образование: Студент 4 курса
Контакты: +7 920 358 37 80

Учреждение

Ивановский государственный химико-технологический университет

Кафедра: Неорганической химии и технологии
Направление: Медицинская и фармацевтическая химия

Контактная информация

Телефон: +7 (4932) 93-93-31
Email: nhit@isuct.ru
Адрес: г. Иваново, пр. Шереметевский, 7